运动神经元病与遗传因素相关，约5%-10%的病例为家族遗传性，涉及多种基因突变。
家族性病例常见突变基因包括SOD1、C9ORF72、TARDBP、FUS等，其中SOD1是最常见致病基因之一，遵循常染色体显性遗传模式，父母一方携带突变基因时子女患病概率约50%。散发性病例遗传因素作用较小，但部分基因变异可能增加患病风险。有家族史者建议进行遗传咨询和基因检测以评估风险。