发作性睡病的发病原因尚未完全明确，与遗传、环境等多因素相关。
遗传上，与HLA基因（如DQB1*0602）高度相关，患者一级亲属患病风险是常人的10-40倍。环境因素包括感染（如甲型流感病毒、链球菌）、疫苗接种、头部外伤、睡眠不足等，可能诱发自身免疫反应，导致下丘脑分泌素神经元受损38。核心病理是下丘脑分泌素不足或神经元缺失，影响睡眠-觉醒调节。